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科學家繪制了衰老過程中導致大腦和認知能力下降的基因變化圖

2021-5-21 13:49:51      點擊:

據 eLife 今天描述的一個新的數學模型,阿爾茨海默病與健康的衰老有一些關鍵的相似之處。

該模型為老年人和神經退行性大腦的多尺度生物學改變提供了獨特的見解,對確定阿爾茨海默病的未來治療靶點具有重要意義。

研究人員利用一系列生物數據開發了他們的數學模型——從使用基因活動的 “微觀” 信息到關于大腦有毒蛋白質 (tau 蛋白和淀粉樣蛋白) 負擔、神經元功能、腦血管流量、代謝和分子 PET 和 MRI 掃描的組織結構的 “宏觀” 信息。

“在衰老和疾病研究中,大多數研究都在微觀或宏觀尺度上納入了大腦測量,未能在多個空間分辨率下發現多個生物因素之間的直接因果關系,” 神經內科和神經外科的博士生、第一作者 Quadri Adewale 解釋說。加拿大麥吉爾大學。“我們希望將全腦基因活動測量數據與臨床掃描數據結合在一個全面和個性化的模型中,然后我們在健康老齡化和阿爾茨海默氏癥中驗證了這一點。”

這項研究涉及 460 人,他們在 4 個不同的時間點至少接受了 4 種不同類型的大腦掃描,這是阿爾茨海默病神經成像計劃隊列的一部分。460 例患者中,無癥狀或健康對照組 (HC) 151 例,早期輕度認知障礙 (EMCI) 161 例,晚期輕度認知障礙 (LMCI) 113 例,疑似阿爾茨海默病 (AD) 35 例。

來自這些多模態掃描的數據與來自艾倫人腦圖譜的基因活動數據相結合,該圖譜提供了 20,267 個基因的全腦基因表達的細節。然后大腦被分成 138 個不同的灰質區域,目的是將基因數據與掃描得到的結構和功能數據結合起來。

研究小組隨后探討了空間遺傳模式和掃描信息之間的因果關系,并將其與認知功能的年齡相關變化進行了交叉引用。他們發現,模型預測阿爾茨海默氏癥認知功能衰退程度的能力最高,其次是認知功能衰退程度 (LCMI, ECMI),最后是健康對照組。這表明,該模型可以重現在臨床掃描中觀察到的毒性蛋白積累、神經元功能和組織結構的個體多因素變化。

接下來,研究小組利用該模型尋找在正常的健康衰老過程中,隨著時間的推移導致認知能力下降的基因。研究對象是健康對照組的一部分參與者,他們在臨床上保持了近 8 年的穩定。認知變化包括記憶和執行功能,如靈活思維。他們發現了 8 個基因,這些基因有助于在掃描中看到的成像動態,并與健康個體的認知變化相對應。值得注意的是,在健康的衰老過程中發生變化的基因也會影響阿爾茨海默氏癥發展過程中的兩種重要蛋白質,即 tau 蛋白和β淀粉樣蛋白。

接下來,他們進行了類似的分析,尋找導致阿爾茨海默氏癥進展的基因。在這里,他們確定了 111 個與掃描數據和阿爾茨海默病相關的認知變化相關的基因。

最后,他們研究了已鑒定的 111 個基因的功能,發現它們屬于 65 個不同的生物過程——其中大多數通常與神經退化和認知能力下降有關。

麥吉爾大學神經內科和神經外科助理教授、資深作者 Yasser ituria - medina 總結說:“我們的研究為衰老和阿爾茨海默氏病相關生物學因素之間的多尺度相互作用以及已識別基因的可能機制作用提供了前所未有的見解。”“我們已經證明,阿爾茨海默氏病和健康衰老有著復雜的生物學機制,盡管阿爾茨海默氏病是一個獨立的實體,具有顯著改變的分子和宏觀途徑。這種個性化的模型為老年人大腦的多尺度改變提供了新的見解,對確定未來治療阿爾茨海默病進展的靶點具有重要意義。”

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